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    会眨眼的芯片眼用于构建疾病模型和药物试验

    会眨眼的芯片眼用于构建疾病模型和药物试验



          2019年8月5日《每日科学》网站报道,宾夕法尼亚州立大学研制的最新迭代芯片眼(eye-on-a-chip )具有的机械眼睑可以模仿眨眼,已经用于验证一种治疗干眼性疾病的实验性药物。通过把人类眼细胞整合在一个工程化架构上,这种芯片眼拥有在活体上进行实验的诸多益处,同时使试验有关的风险和伦理上问题最小化。


          一天花八个小时盯着电脑屏幕会出现眼睛疲劳或干燥,如果达到十分严重程度,最终就会发生干眼性疾病或干眼症(DED)。

          干眼症是一种常见病,但是获得FDA批准的治疗药物出奇的少,部分原因是难于构建酷似人类眼睛的复杂病理生理模型:

          一种仿造人眼的人工眼的复制品已经在宾夕法尼亚州立大学的工程学研究实验室中诞生。


          这种芯片眼配有会眨眼的眼睑,除了其它潜在用途之外,有助于促进科学家和药物研发者认识和治疗干眼症。该研究发表在《自然》子刊《医学》杂志上, 强调了芯片眼作为一个器官的精确性,展示了它做药物试验平台的用途。


          该研究是由该大学生物工程学系副教授Dan Huh和研究生Jeongyun Seo所主持。他们与宾夕法尼亚州立大学医学院眼科系 Vivian Lee、 Vatinee Bunya和 Mina Massaro-Giordano 以及该校工程学院物质科学与工程系 Vivek Shenoy教授合作。


          Huh实验室专门从事构建芯片器官,这就提供了一个微工程化的体外平台来模拟人体体内情况,包括肺脏、骨髓的替代物,今年5月已经被发送到太空用于研究宇航员相关疾病。该实验室已经花费了数年时间对其芯片上眼睛进行微调,因为它有希望让药物、化学物质和化妆品试验再不需要实验动物,因此这让它获得2018年Lush奖。



          该研究中,Huh和Seo重点聚焦在构建一个眼模型,可以模仿健康眼和干眼症,让科学家们可以在没有人体伤害时对实验性药物进行验证。


          为了构建芯片眼,Huh团队用3D打印构建一个带孔的架构,大约是10分硬币大小,隐形眼睛片的形状,让人眼细胞在其上生长。角膜细胞在该架构内圈生长,染成黄色,而结膜(覆盖在眼睛白色部分的特化性组织)生长在红色圈周围。一块明胶板作为眼睑,以人眨眼的频率进行机械性地滑动。通过泪道施加蓝色染料,眼睑把人工眼泪分泌在眼睛上形成所谓的泪水膜。


          “工程学角度来看,一想到这种模拟会眨眼的眼睛动态环境尝试,我们就感到十分有趣。眨眼目的是把泪水分布开,形成一个薄膜,保持眼睛表面湿润。它还有助于形成一个光滑的适合光传导的折射面。这就是该光学表面一个关键特征,也正是我们想在这个装置中突出强调的优势”,Huh说。


          对于干眼症患者,泪水膜蒸发速度比补充速度快,因此导致炎症和刺激感。干眼症常见原因是眨眼减少,主要发生在过度注视计算机屏幕,然而其它原因也可以引发干眼症。全世界约14%人口饱受干眼症困扰,然而研发新治疗手段十分困难,从2010年以来200个临床试验失败,只有两个获得FDA批准用于临床治疗。



          Huh实验室一直在考虑芯片脏器用于药物试验的可能性,按照他们最初想法加上干眼症眼睛表面病变区域,干眼症是一个理想疾病作为验证该技术的眼模型。然而开展试验前,课题组必须保证他们的模型必须真实地模拟干眼症实际情况。


          “起初,我们认为,构建干眼症模型会像保持培养环境干燥那样简单。但结果是,它是一个令难以置信的复杂的多因素疾病,有多种亚型”,Huh说。


          “不论哪种类型,有两个核心机制决定了干眼症发生和演进


          首先,随着泪水膜上水分蒸发,其中盐浓度急剧增加,导致泪水渗透压增高。


          第二,随着泪水蒸发,泪水膜更快地变得更薄,常常过早地破裂,这就是指泪水膜的不稳定性。”


          问题是:我们的模型是否具备干眼症这两个核心机制?”经过大量实验答案是肯定的。


          该团队通过把他们设计装置的人工眨眼部分一分为二,仔细构建了一个模拟实际湿度的封闭环境。当与人眼比对测试时,无论健康眼还是干眼症眼,在多个临床测定结果上,芯片上眼睛展示出与真实脏器的相似性。通过 Schirmer带的测试,芯片眼模拟了人眼的功能,Schirmer带用来检测泪液产生量;渗透压检测检查泪液膜中盐含量;角膜成像评价泪水膜破裂所需时间。


          通过证实芯片眼在反应正常和干眼症情况下人眼的功能情况,Huh团队与制药企业合作寻找有希望的用于治疗干眼症药物,来验证他们的模型。他们对基于人润滑素的试验药物进行验证,人润滑素是一种蛋白质,主要是存在于保护关节的润滑液中。



          “人们一想到干眼症,通常会把它当作一种由炎症驱动的慢性病”,Huh说,“但是目前日益增多证据表明,机械因素是认识干眼症病理生理机制的关键。随着泪水膜变得更薄更不稳定,眼睑与眼球表面摩檫力随之增大,这就损伤了表面上皮,还可以触发譬如炎症等不良性生物学反应。基于这些观察,研发眼用润滑剂作为治疗干眼症局部治疗手段日趋成为热点。


          利用芯片眼,我们对处于临床试验的基于人润滑素的药物进行观察。当把这种药放在芯片眼中验证,显示它具有降低摩擦的作用,然而更重要的是,利用该模型我们发现,它具有抑制眼球表面炎症的能力,这是前所未见的。”


          通过对健康眼、干眼症眼、干眼症眼加用人润滑素模型的检测结果的比较,Huh和Seo进一步深化科学家们对润滑素工作机制的认识,展示该药作为干眼症治疗药物的前景。


          同样的是,构建会眨眼的芯片眼的过程就推进了科学们对眼睛本身的认识,深入洞见了机械力学在生物学中的作用。通过与工程机械生物学中心主任Shenoy的合作,该团队的注意力集中在物理性眨眼动作是如何影响人造眼表面的生长的人工培养细胞的。



          “起初,角膜细胞从单层细胞开始生长,然而它们随着分化变成复层、形成多层,这发生在处于空气液体界面处的培养细胞中。它们还形成了紧密的细胞与细胞之间连接,分化过程中表达一系列标志物”,Huh 说。“有趣的是,我们发现,由于眨眼产生的机械性力实际上有助于细胞分化更快效率更高。眨眼存在情况下,被培养角膜细胞处在空气下面,与没有眨眼的静态模型比较,其分化速率和程度明显增加。基于该结果, 我们推测眨眼诱导的生理性力可以导致角膜的分化和保持。”


          换言之,在人造架构上生长的人类角膜细胞,当有人工眼睑在它们上面眨眼时,可以更迅速地特化、高效率地完成特定任务,这提示,类似眨眼等机械力可以显著地决定细胞是如何发挥作用的,这强调了工程化的芯片脏器对科学具有多重价值。


          Huh和Seo的芯片眼仅仅涉足于药物验证领域,然而这第一步是一个胜利,代表了他们历经数年专研的人工眼已经达到了精准而实用的水准。


          “尽管我们的实验只是对概念的证明”,Seo说,“我希望芯片眼的平台除了用于药物筛选以外,还能进一步发展,用于各方面,比较验证隐形眼镜、未来的眼外科手术等效果。”


          “引以为自豪的是,我们的工作提供了一个跨学科协作的杰出而珍贵的例证,涵盖了广泛的研究活动,从新型生物工程系统的设计构造到复杂的人体疾病的体外模型再到药物试验”,Huh说。“我认为这使我们的研究具有独特性,并成为芯片脏器技术所能带来创新的代表。”



    参考文献


    Jeongyun Seo, Woo Y. Byun, Farid Alisafaei, Andrei Georgescu, Yoon-Suk Yi, Mina Massaro-Giordano, Vivek B. Shenoy, Vivian Lee, Vatinee Y. Bunya, Dongeun Huh. Multiscale reverse engineering of the human ocular surface. Nature Medicine, 2019; DOI: 10.1038/s41591-019-0531-2





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