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    肠道微生物吃掉我们的吃进的药物

    肠道微生物吃掉我们的吃进的药物




          2019年6月13日《每日科学》网站哈佛大学研究人员已经发现首个具体例证之一,即微生态是如何干预机体内药物正常代谢途径的。聚焦在左旋多巴levodopa (L-dopa)这个药物,主要用来治疗帕金森氏病,他们从种类繁多的细菌中识别哪个细菌负责药物的降解,来如何阻止微生物的这种干扰。


    药物示意图


          Vayu Maini Rekdal曾经首次利用微生物制作了美味的酸面包。当时,青年的Maini Rekdal和大部分下厨房的人,忙于制作焦糖洋葱、做色拉酱、爆玉米花、腌制蔬菜,根本没有想到调制物背后关键的化学反应。


    吃入胃内所发生的反应更为关键


          当一片酸面包通过消化系统时,肠道中巨量的微生物帮助机体分解面包以便汲取其营养成分。由于人体无法消化某些物质——譬如至关重要的纤维——微生物就登场了,始动人类无法进行的化学反应。


          “然而,微生物这种代谢也可能是有害的”, Emily Balskus 实验室研究生、本研究论文第一作者Maini Rekdal说,该研究发表在新一期《科学》杂志上。按 Maini Rekdal所说,肠道微生态也可以咀嚼消化药物,但常常还带来危害性的副作用。“也许,药物将无法达到身体内它的作用部位,也许突然之间变得有毒,也许不再有疗效”, Maini Rekdal 说。


          研究中,Balskus、Maini Rekdal及其加州大学旧金山分校合作者们介绍了微生态如何干扰药物在体内正常代谢途径的首批具体例证之一。他们聚焦帕金森氏病主要治疗药物左旋多巴,发现哪种细菌负责该药物的降解,如何阻止微生物的这种干扰作用。


          帕金森氏病破坏大脑内产多巴胺的神经细胞,缺乏多巴胺的人体就会发生震颤、肌肉僵硬、平衡和共济失调等问题。L左旋多巴把多巴胺带入大脑来缓解症状。但是实际上只有约1%至5%的该药到达了大脑。


          这个百分数——及其药物效果——因人而异。至从1960年代末L左旋多巴问世以来,研究人员已经知道体内某些酶(发生必要化学反应的工具)可以分解肠道内L左旋多巴, 阻止该药进入大脑。于是,制药厂就引入了一种新药叫做carbidopa,阻断细菌这种不受欢迎的L左旋多巴的代谢。总之,新药的治疗起效。


          “即使如此”,Maini Rekdal 说,“有许多无法解释的代谢现象,并且因人差异很大。” 这个差异构成一个问题:不仅是药物对部分患者效果差,而且如果L左旋多巴在脑外被转化为多巴胺,后者可以引起副作用,包括严重胃肠道抑制、心律失常。如果药物达到大脑的量少,患者常常需要更多的给药来控制症状,潜在地加重这些副作用。


          Maini Rekdal怀疑微生物可能是L 左旋多巴消失的罪魁祸首。既往多个研究提示,抗生素可以改善患者对L左旋多巴的治疗效果,科学家们推测细菌是罪魁祸首。然而,尚无人确定是哪个细菌有可能成为罪魁祸首,或为何细菌会吃掉这个药物。


          因此,Balskus团队开始了研究。异乎寻常的化学过程L左旋多巴变成多巴胺——是他们研究的首个线索。




          几乎没有细菌产生的酶可以完成这种转化。但是有大量的细菌可以与酪氨酸相结合——酪氨酸与L左旋多巴相似。其中一个食物中微生物,常常见于奶和腌制食物中,叫短乳杆菌,可以同时接受酪氨酸和L左旋多巴。


          利用人类微生态项目研究结果为参照,Maini Rekdal及其团队搜寻细菌DNA来发现哪个肠道微生物有编码类似酶的基因。有几个细菌符合这个标准;然而,仅有一株细菌,粪肠球菌(E. faecalis),每次把所有的L左旋多巴全部吃掉。


          通过这个发现,研究团队提供首个强有力的证据,把E. faecalis和细菌的酶 (PLP依赖性酪氨酸脱羧酶,或称 TyrDC )与左旋多巴代谢联系起来。


          然而,一种人类的酶可以并且确实在肠道内把L左旋多巴转化为多巴胺,carbidopa被设计用来阻断这个反应。当时,课题团队想知道,为何 E. faecalis的酶可以逃避 carbidopa的阻断作用。


          尽管人类和细菌的酶都是催化完全相同的化学反应,但是细菌的酶看起来略有不同。Maini Rekdal推测carbidopa可能无法穿透细菌细胞或者细菌轻微结构性变异有可能阻止药物与细菌的酶发生作用。如果是这样,其它的以宿主为靶向的治疗就都会像carbidopa 作用于相似的微生物机制而无效。


          然而,这个原因可能无关紧要。Balskus及其团队已经发现了一个具有抑制细菌酶活性的分子。


          “该分子关闭了这种不需要的细菌代谢,然而并不杀死细菌;它只针对一种非必需的酶”,Maini Rekdal说。这种和其它相似的化合物可以提供一个起点,来研发改善帕金森氏病患者L左旋多巴治疗新药。




          该研究团队也许会止步于此。然而,相反的是,他们进一步的推进揭示了L左旋多巴微生物代谢中的第二步。在 E. faecalis把该药转化为多巴胺后,另一个微生物把多巴胺转化为另一种化合物,元酪胺。


          为了发现这第二个微生物,Maini Rekdal 用他母亲制作面包的微生物母基于粪便标本一起实验。他把这个多样化的微生物群落接受达尔文博弈法则检验,给各组微生物供给多巴胺,来观察哪一个群落繁盛起来。


          迟缓埃塔特菌赢了。这些细菌消耗多巴胺,产生元酪胺作为副产物。这种反应具有挑战性,即使是对化学家也是如此。“纸上谈兵是无法做到这一点的”, Maini Rekdal说,“既往并不知道有酶可以引起这种反应。这种元酪胺副产物可以导致部分L左旋多巴的主要的副作用;需要更多研究。然而,除了对帕金森氏病患者有意义,迟缓埃塔特菌的这种新颖的化学过程提出了更多的问题:为何细菌适应了利用这种通常与大脑有关联的多巴胺? 其它的肠道微生物有什么作用?这种化学过程对我们人类健康有影响吗?


          “所有的这一切提示,肠道微生物可以导致服用L左旋多巴不同的患者之间所出现的巨大差异”,Balskus说。


          然而,微生物这种干扰不单单限于L左旋多巴和帕金森氏病。他们的研究提出进一步的工作来发现,我们人类的肠道里有什么,它们在干什么,从利弊角度,它们如何影像我们的健康。




    参考文献:

    Vayu Maini Rekdal, Elizabeth N. Bess, Jordan E. Bisanz, Peter J. Turnbaugh, Emily P. Balskus. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science, 2019; 364 (6445): eaau6323 DOI:10.1126/science.aau6323



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