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    新型四环素类抗生素Omadacycline:  治疗肺炎和皮肤感染有效

    新型四环素类抗生素Omadacycline:

    治疗肺炎和皮肤感染有效



          本周《新英格兰医学杂志》发表了两篇关于Omadacycline 3期临床试验文章,该药是最近美国FDA批准的一种改良的四环素类抗生素,在治疗社区获得性肺炎和皮肤感染方面的疗效等同于标准的抗生素。

          两个双盲、随机、非劣效性临床观察试验在几个国家多家医院开展,马萨诸塞州波士顿的Paratek制药公司给予设计和资金支持。其中一个试验结果提示,Omadacycline 在治疗社区获得性细菌性肺炎(CAP)方面疗效不劣效于莫西沙星。另一个试验结果显示,在治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(SSSI)方面疗效不劣效于利奈唑胺(linezolid ),并具有相似的安全性。

          2018年10月美国FDA依据上述两个试验观察和其它既往的观察结果,审定批准CAP和SSSI是Omadacycline(商品名为 Nuzyra)两个临床使用适应症。该药有静脉注射和口服两种剂型,是一个升级换代的四环素类抗生素,研发此药的目的是克服四环素耐药问题,对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有杀菌活性,包括耐药菌株。

          社区获得性肺炎(CAP)是最常见的感染性疾病和住院病因之一,尤其老年人群更为突出。皮肤和皮肤结构感染(SSSI)的发病率持续增加。细菌耐药日益加重凸显了研发这类抗生素的重要性。

          “这两个关键性的临床试验研究显示, Nuzyra是一种有效的、耐受性好、广谱的单药治疗性抗生素,覆盖革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、不典型病原体以及耐药菌株。我们相信Nuzyra 在应对抗生素日益严峻的挑战中会发挥重要作用”, Paratek制药公司的总裁Evan Loh博士在新闻发布会上表示。

          但是也有一些感染疾病专家对该药的作用提出了质疑。

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    临床观察试验展示该药的非劣效性



         在OPTIC (Omadacycline for Pneumonia Treatment in the Community) 试验观察中,研究人员在欧洲、北美、南美、中东、非洲和亚洲的86家医院招募成年CAP患者,患者按1:1比例随机分成使用静脉注射Omadacycline或静脉注射莫西沙星7 至 14天,并口服序贯治疗3天。

          试验的主要观察终点是早期临床反应,定义为存活并四个症状(咳嗽、咳痰、胸膜样胸痛和气短)中至少两个得以改善,以及在72至120小时内没有出现症状恶化现象。次要观察终点包括:在最后一剂抗生素使用后5至10天的治疗后阶段,由观察者评价这期间的临床反应。非劣性界限为10百分点。

          774例患者中,386例接受Omadacycline、388例接受莫西沙星。结果显示, Omadacycline组81.1% 患者有早期临床反应,莫西沙星组为82.7%(差值为–1.6百分点;95%CI,–7.1至3.8),显示Omadacycline疗效的非劣效性。在治疗后5至10天期间观察者评价的临床反应,Omadacycline为87.6%,莫西沙星为 85.1% (差值为 2.5百分点;95% CI,–2.4 至7.4)。

          对安全性评价发现,Omdacycline组不良反应率为41.1% ,莫西沙星组为48.5% 。最常见的不良反应是胃肠道(Omadacycline10.2% 莫西沙星组18.0% ),腹泻率差距最大,Omadacycline组为1%,莫西沙星组8%。在试验观察期间12例死亡,8例发生在接受Omadacycline治疗,4例发生在莫西沙星组。研究人员指出目前资料还不能解释病死率差异的原因。

         OASIS-1 (the Omadacycline in Acute Skin and Skin-Structure Infections Study)试验中,研究人员从欧洲、美国、秘鲁、南非等55家医院招募成年确诊的皮肤感染患者(包括创口感染、蜂窝组织炎或皮肤脓肿),按1:1比例随机分为两组,接受静脉Omadacycline或利奈唑胺( linezolid)7至14天,序贯使用相应口服剂型3天。316例接受Omadacycline,311例接受利奈唑胺治疗。

          主要观察终点是48至72小时的早期临床反应,此药观察终点是在资料结束后7至14天观察者评价的临床反应。非劣性界限为10百分点。

          结果显示 Omadacycline非劣效性特征,Omadacycline组 84.8%患者早期临床反应,利奈唑胺组为85.5% (差值为 –0.7百分点; 95% CI, –6.3至4.9),次要终点结果两组间比较无显著差异。就观察者评价的临床反应而言,Omadacycline组86.1% ,利奈唑胺组83.6%(差值为2.5 百分点; 95% CI, –3.2至8.2)。此外,就甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌而言,Omadacycline 具有与利奈唑胺等同的抗菌活性。

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    对其临床意义的质疑



         就这两个试验研究,扎克伯格旧金山综合医院传染病学专家Henry Chambers博士撰写了评论,文章指出这两个试验观察的质量高,明确地显示 Omadacycline的临床疗效等同于标准治疗药物,但是对新药的临床价值尚不清楚。

         “在治疗皮肤和皮肤结构感染方面,Omadacycline对比现有治疗药物几乎没有优势。同样对治疗社区获得性肺炎方面,尽管Omadacycline显示出一定优势,但是目前已经有几种有效治疗的药物。”

         西奈卫生系统-大学卫生网络抗菌管理项目(the Sinai Health System-University Health Network Antimicrobial Stewardship Program)医学主任、多伦多大学内科学教授 Andrew Morris博士对此药提出意见,他说,“我们根本不需要用于治疗社区获得性肺炎和皮肤及软组织感染的新药,因为我们手头有种类繁多药物可选用。

          Morris博士告诉CIDRAP 新闻记者说,“对这两类感染,抗生素耐药尚不是一个问题,Omadacycline的特性并没有给现有药物增加了什么,其中包括四环素。

          Chamber教授提出,最大的问题是在抗多重耐药革兰氏阴性病原体感染引起的其它类型感染方面Omadacycline是否同样有效,特别是针对那些有碳氢酶烯类耐药的细菌是否有效,这个问题悬而未解。

          一方面该药在治疗碳氢酶烯类耐药的肠杆菌类和不动杆菌类方面是一个有希望的候选药物,另一方需要经过周密设计的临床试验来验证Omadacycline对多重耐药革兰氏阴性细菌的抗菌作用,进而来确定其作为新型抗生素的真正临床价值或地位。

    参考文献:

    Feb 6 N Engl J Med OPTIC trial

    Feb 6 N Engl J Med OASIS-1 trial

    Feb 6 N Engl J Med editorial

    Feb 6 Paratek Pharmaceuticals press release

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